Последствия преждевременных родов представляют собой серьезную социальную и медицинскую проблему. Недоношенные дети относятся к группе риска по развитию многочисленных заболеваний, например, детского церебрального паралича (ДЦП), риск возникновения которых находится в обратно пропорциональной зависимости по отношению к гестационному возрасту при рождении. Большая часть недоношенных детей в последующем имеют проблемы социальной адаптации и затруднения при получении образования, что объясняет огромную значимость профилактики преждевременных родов.


Внутриматочная инфекция сопровождается увеличением риска преждевременных родов, а также ДЦП и хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ). Особенно значима роль инфекционно – воспалительных процессов в развитии преждевременных родов при преждевременном вскрытии плодных оболочек (ПВПО). При использовании традиционных микробиологических методик установлено, что частота микробной колонизации амниотической полости при ПВПО составляет около 30%. В случае использования более чувствительной методики полимеразной цепной реакции колонизация амниотической полости микроорганизмами при ПВПО достигает 70%.


Существуют неопровержимые доказательства преимущества назначения антибиотиков беременным с ПВПО. В 2001г. опубликованы результаты рандомизированного исследования, посвященного оценке роли антибиотиков в сокращении количества преждевременных родов и досрочного родоразрешения у пациенток с ПВПО (Overview of the Role of Antibiotics in Curtailing Labour and Early Delivery – ORACLE I). Беременным назначался амоксициллин – клавуланат (ко-амоксиклав) по 375 мг 4 раза в сутки и/или эритромицин 250 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней или до момента родоразрешения. Эффективность оценивалась по отношению к группе сравнения, в которой беременные получали плацебо. Установлено, что при одноплодной беременности назначение эритромицина сопровождалось уменьшением риска комплекса неблагоприятных исходов (смертности, выраженных мозговых нарушений и ХНЗЛ). Более того, применение эритромицина при ПВПО, изолировано либо в комбинации,  сопровождалось более длительным пролонгированием беременности и снижением неонатальной заболеваемости, что послужило поводом для внедрения результатов в клиническую практику. Применение ко-амоксиклава также сопровождалось пролонгированием беременности, однако не оказывало влияния на основные оцениваемые исходы, а также сопровождалось достоверным увеличением частоты развития у новорожденных некротизирующего энтероколита.


В настоящем исследовании реализована уникальная возможность оценки влияния антибиотиков (эритромицина и/или ко-амоксиклава), назначенных в перинатальном периоде беременным с ПВПО, на функциональные способности в детском возрасте. Как логическое продолжение и развитие результатов исследования ORACLE I, авторы дали название настоящему анализу ORACLE Детское Исследование I (ORACLE Children Study I, OCS I).


Методы и ход исследования.


OCS I исследование проводится с 2002 г. Цель исследование – сбор и анализ информации о детях, достигших возраста 7 лет, родившихся у 4809 пациенток, полностью соответствовавших критериям исследования ORACLE I. Уже при включении в исследование беременные давали письменное информированное согласие в отношении изучения отдаленных исходов лечения. Дальнейшая судьба детей отслеживалась на основании сведений, полученных от Управления Национальной Статистики Великобритании, и путем непосредственного контакта с курирующими врачами общей практики (семейными врачами). Информация о причинах смертности детей, а также о семьях, иммигрировавших за пределы Великобритании, предоставлена Управлением Национальной Статистики. При отсутствии сведений в национальных регистрах осуществлялся непосредственный контакт с семейными врачами. 


По достижению возраста 7 лет уточнялся адрес проживания ребенка. Предварительно родители ребенка информировались в письменной форме, и через 2 недели направлялась разработанная анкета. Если исследователи не получали обратного ответа, повторно осуществлялся контакт с семейным врачом и родителям направлялось заказное письмо с уведомлением о его получении. В случае отсутствия ответа через 3 недели вновь высылалось письмо либо осуществлялся телефонный контакт.


Необходимая информация учитывалась на основании полностью заполненных родителями письменных анкет. Оценивался Индекс Состояния Здоровья (Health Utilities Index – HUI) на основании которого проводилась Многофакторная Оценка Состояния Здоровья (Multi – Attributive Health Status – MAHS), осуществлялось анкетирование с целью оценки функциональных отклонений, и специальное анкетирование на предмет заболеваний легких, поводов для стационарного лечения, наличия судорожного синдрома и других медицинских проблем, изучение демографических данных.


В качестве первичной конечной точки исследования оценивалось наличие функциональных нарушений любой степени в соответствии с классификационной системой MAHS. Оценивались зрение, слух, речь, способность к самообслуживанию, мышление, эмоциональное состояние, познавательные способности, реакция на боль. В дальнейшем установленные отклонения расценивались по каждому признаку как их отсутствие, нарушения легкой, умеренной либо тяжелой степени. Общий уровень оценивался по наиболее выраженному значению для любой из оцениваемых функций.


Вторичные оцениваемые исходы – комбинация трех или более отклонений в соответствии с критериями MAHS и степень их выраженности по индивидуальному признаку, смертность до достижения возраста 7 лет, специфические медицинские состояния – заболевания центральной нервной системы (ДЦП, обмороки/судороги, гидроцефалия, требующая шунтирования), дыхательные нарушения (респираторные заболевания, лечение по поводу астмы), стационарное лечение (в течение последнего года и по поводу заболеваний легких), сахарный диабет, заболевания желудочно – кишечного тракта, нарушения психомоторного развития (дефицит внимания и гиперактивность) и прочие проблемы.


Использованы результаты теста по оценке интеллектуальных способностей детей в возрасте 7 лет (данный тест проводится в Англии, но не в других регионах Великобритании). Первая ступень теста предусматривает оценку чтения, письма и математических способностей. Предусмотрено несколько уровней данного теста: уровни 3 и 4 превышают средние популяционные показатели, уровень 2 – соответствует средним популяционным значениям (60 – 70% популяции), и уровень 1 – ниже среднего. К уровню 1 также были отнесены дети, которым по решению преподавателей не предлагалось проведение тестирования.


Результаты.


Из 4378 детей, проживающих в Великобритании, отдаленные результаты получены в отношении 3298 (75%). Полностью результаты анкетирования собраны у 3171 (72%) ребенка. В отношении 90 (2%) детей сведения получены посредством телефонного общения с семейным врачом. За прошедший семилетний период умерло 37 (1%) детей. По результатам анкетирования представлены сомнительные сведения всего в отношении 0,8% детей. Результаты первой ступени теста оценки образовательных способностей получены для 3238 (96%) из 3377 детей, которым проводилось данное тестирование.


При сравнении групп детей, матери которых получали эритромицин изолированно и в комбинации с ко-амоксиклавом, не обнаружено в дальнейшем достоверных изменений частоты функциональных нарушений. Аналогичные результаты получены в отношении изолированного и комбинированного приема ко-амоксиклава. На основании логической модели также не установлено влияния на развитие функциональных нарушений у детей применения любых антибиотиков – эритромицина, ко-амоксиклава, либо их комбинации при одновременном назначении. Полученные результаты не претерпели изменения после включения сомнительных сведений в группу детей с функциональными нарушениями. Также использование любого из антибиотиков не сопровождалось изменениям риска смертности ребенка в дальнейшем, либо риска комбинированного исхода – сочетания последующей смертности и любых функциональных нарушений.


Применение любого из антибиотиков не оказывало достоверного влияния на особенности поведения ребенка или увеличение нагрузки на членов семьи, связанных с его воспитанием и уходом. Количество детей, которые не справились с тестированием образовательных способностей первой ступени, достоверно не различалось между группами. Однако среди обследованных в сравнении с данными национальной статистики преобладали дети, получивших оценку не выше 2 уровня  (чтение – 15%; письмо – 18%; математические способности – 11%).
За некоторыми исключениями, не обнаружено существенных различий  между группами детей в отношении последующей заболеваемости. Назначение матери эритромицина, как изолировано, так и в комбинации, сопровождалось достоверным снижением частоты применения у детей преднизолона в течение последнего года по поводу заболеваний легких (отношение рисков [ОР] – 0,56; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,35 – 0,92). При назначении матери эритромицина обнаружена также  тенденция к снижению частоты госпитализации по поводу заболеваний легких в течение последнего года (ОР – 0,62; 95%ДИ – 0,39 – 1,01) и развития гидроцефалии, требующей шунтирования (ОР – 0,52; 95%ДИ – 0,13 – 2,10). С другой стороны, среди детей, матери которых получали ко-амоксиклав изолированно или в комбинации с эритромицином, чаще регистрировались заболевания желудочно–кишечного тракта (ОР – 1,71; 95%ДИ – 1,05 – 2,79). 


Выводы.


Применение антибиотиков – эритромицина и/или ко-амоксиклава – при ПВПО не оказывает существенного влияния на развитие и состояние здоровья детей по достижении ими возраста 7 лет. 


Полученные достоверные данные в отношении отдельных состояний необходимо, по мнению авторов, рассматривать с осторожностью, вследствие вероятного влияния ближайших исходов, описанных в исследовании ORACLE I. 


Снижение неонатальной заболеваемости в случае назначения эритромицина при ПВПО не сопровождалось существенными преимуществами при оценке отдаленных исходов. 


Исследователи считают, что необходим поиск новых подходов к профилактике внутриматочной инфекции при ПВПО.



Источник: www.medmir.com